由于國內(nèi)外醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，2007年發(fā)布實(shí)施的《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱原《辦法》）在執(zhí)行過程存在不足之處，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱國家局）于2014年10月1日正式將原《辦法》升級更新為《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》）。新《辦法》共分12章90條，明確了體外診斷試劑的定義、注冊和備案的含義、申請人/備案人的基本條件、產(chǎn)品技術(shù)要求和注冊檢驗(yàn)、臨床評價(jià)、產(chǎn)品注冊、注冊變更、延續(xù)注冊、產(chǎn)品備案、監(jiān)督管理、法律責(zé)任等事項(xiàng)。作為我國未來若干年體外診斷試劑注冊管理的主要依據(jù)，其必然對我國體外診斷試劑整個(gè)行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。本文從法規(guī)修訂的角度對注冊管理辦法中幾個(gè)主要變化內(nèi)容做探討，希望有助于醫(yī)療器械企業(yè)、行業(yè)從業(yè)人員對法規(guī)的正確理解并加強(qiáng)自律。

1  體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)分類以及差異化分級管理

新《辦法》規(guī)定了體外診斷試劑的定義，所有按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)大小分為3類，可依據(jù)《體外診斷分類子目錄》對產(chǎn)品類別進(jìn)行判定。國家局根據(jù)以往的管理經(jīng)驗(yàn)，對目錄進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，這過程存在高類別調(diào)整為低類別以及低類別調(diào)整為高類別2種情況。對于類別不明確的產(chǎn)品，可以直接按三類進(jìn)行申報(bào)或者進(jìn)行分類界定判定類別后再申報(bào)。依據(jù)產(chǎn)品目錄進(jìn)行類別判定降低了類別界定的難度，避免了許多重復(fù)工作，這既有助于企業(yè)合理高效進(jìn)行注冊工作整體規(guī)劃，降低因產(chǎn)品類別不清晰而延緩注冊工作進(jìn)度甚至退審的風(fēng)險(xiǎn)，也有利于各級監(jiān)管部門市場監(jiān)督和管理更加具有針對性和有效性，有助于整個(gè)產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展。差異化分級管理呈現(xiàn)一松一緊兩極化趨勢，對于風(fēng)險(xiǎn)級別較大的二、三類，采取注冊制度，其中境內(nèi)三類以及進(jìn)口二、三類產(chǎn)品，仍舊屬國家局直接管理和審批；境內(nèi)二類由企業(yè)所在省級食藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審批。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（以下簡稱新《條例》）對風(fēng)險(xiǎn)判定及其應(yīng)對管理級別，對于高（中）風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，國家（?。┚肿鳛獒t(yī)療器械進(jìn)入市場前的把關(guān)機(jī)構(gòu)，必須發(fā)揮市場裁判員的角色，以此保障進(jìn)入市場的體外診斷試劑的*性、有效性和穩(wěn)定性；特別是新時(shí)代醫(yī)患關(guān)系矛盾頻發(fā)背景下，這既是對醫(yī)療器械企業(yè)的一種保護(hù)，也是對患者、醫(yī)務(wù)人員生命和健康的尊重。而一類產(chǎn)品則采取備案制度，備案相比注冊，手續(xù)簡化，現(xiàn)場辦理。境內(nèi)一類由設(shè)區(qū)的市級食品藥品監(jiān)督管理部門管理，進(jìn)口一類則依然由國家局辦理，備案采取現(xiàn)場直接辦理，若符合要求，當(dāng)場給予備案憑證。備案制度是根據(jù)行業(yè)發(fā)展的實(shí)際狀況出發(fā)而推出，一類體外診斷試劑因相對風(fēng)險(xiǎn)較低，通過常規(guī)管理就可保障其*、有效。備案制度強(qiáng)調(diào)了企業(yè)遵守法規(guī)的自主性、自律性和使命感，但并不意味著門檻的降低，一類體外診斷試劑的備案主要是通過備案存檔信息收集，并開展后續(xù)監(jiān)督檢查。從監(jiān)管角度，新《條例》也規(guī)定食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該對體外診斷試劑的備案、生產(chǎn)經(jīng)營、使用活動加強(qiáng)監(jiān)督檢查。因此，一類由過去的注冊審批改為直接備案，從要求上來講，無論是對企業(yè)的要求，還是對監(jiān)管部門的要求，都沒有降低。

二、三類審批以及一類備案各級食品藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)需執(zhí)行相應(yīng)的審批操作規(guī)范和備案辦法。

2  關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求以及注冊檢驗(yàn)前置

新《辦法》中采用“產(chǎn)品技術(shù)要求”替代原《辦法》中的“產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)”。產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容針對性更強(qiáng)，主體為產(chǎn)品的性能指標(biāo)和相應(yīng)的試驗(yàn)方法，刪除了檢驗(yàn)規(guī)則、產(chǎn)品標(biāo)簽和說明書要求等內(nèi)容，并制定了相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則，且明確了第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求?？紤]到體外診斷試劑產(chǎn)品種類繁多，預(yù)期用途及方法學(xué)各異，即使是同類產(chǎn)品，不同的生產(chǎn)企業(yè)在原料的選擇及制備、生產(chǎn)工藝及半成品檢定方面也可能存在較大差異，國家局審評中心對第三類體外診斷試劑技術(shù)要求附錄的編寫內(nèi)容做出了規(guī)定，提出規(guī)范化要求，有利于加快試劑的審評審批。根據(jù)新《辦法》，醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)方法會對外公布，只要注冊上市試劑，企業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、公眾可通過相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行查詢，極大程度避免企業(yè)閉門造車，提高行業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量平均水平。在注冊檢驗(yàn)過程中，也明確了國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的優(yōu)先使用權(quán)和必要性。

新《辦法》明確規(guī)定了注冊檢驗(yàn)合格后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。產(chǎn)品上市前，需對*性和有效性進(jìn)行相應(yīng)的評估。從注冊管理的*目的而言，注冊檢驗(yàn)前置于臨床試驗(yàn)更加符合邏輯；從體外診斷試劑的定義以及管理范疇而言，體外診斷試劑是按醫(yī)療器械管理，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和新《條例》，體外診斷試劑注冊流程變更，由先臨床后注冊檢驗(yàn)變更為先注冊檢驗(yàn)后臨床，與儀器類醫(yī)療器械注冊流程保持一致，體現(xiàn)法規(guī)的同一性和協(xié)調(diào)性。從體外診斷試劑適用儀器而言，許多先進(jìn)技術(shù)體外診斷試劑是需要配合體外診斷設(shè)備而使用，根據(jù)法規(guī)，產(chǎn)品上市前都需獲得醫(yī)療器械注冊證書，組合使用新的體外診斷試劑和體外診斷設(shè)備做完注冊檢驗(yàn)后，可系統(tǒng)的進(jìn)行臨床評價(jià)，發(fā)揮資源協(xié)同效應(yīng)，也有助于審評人員綜合、全面評價(jià)體外診斷系統(tǒng)的*性和有效性，特別是封閉式的體外診斷系統(tǒng)，比單一臨床評價(jià)體外診斷試劑或者體外診斷試劑更加科學(xué)、合理。從醫(yī)療器械企業(yè)經(jīng)營的角度而言，投入市場的封閉式體外診斷系統(tǒng)因具有排他性，極大地增強(qiáng)產(chǎn)品的競爭力和客戶依存度。從國外行業(yè)發(fā)展的歷史經(jīng)驗(yàn)來看，國際體外診斷試劑巨頭基本都是儀器與試劑共同發(fā)展的模式，占據(jù)著體外診斷行業(yè)的高端地位。體外診斷試劑的注冊檢驗(yàn)前置，結(jié)合創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序，有助于國內(nèi)企業(yè)加快研發(fā)注冊創(chuàng)新性體外診斷系統(tǒng)，提升行業(yè)競爭力，形成自身優(yōu)勢。

3  關(guān)于臨床評價(jià)的概念和實(shí)施

依據(jù)新《條例》，體外診斷試劑的臨床性能驗(yàn)證由單純的臨床試驗(yàn)擴(kuò)展為臨床評價(jià)，包括臨床文獻(xiàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)等信息。體外診斷性能驗(yàn)證包括分析性能驗(yàn)證和臨床性能驗(yàn)證，隨著體外診斷試劑行業(yè)的發(fā)展，臨床試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)以及審評機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)的積累，對于作用原理明確、設(shè)計(jì)定型、生產(chǎn)工藝成熟、已上市的同品種體外診斷試劑臨床應(yīng)用多年且無嚴(yán)重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途，且申請人能夠提供與已上市產(chǎn)品等效性評價(jià)數(shù)據(jù)的、或者通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評價(jià)能夠證明該體外診斷試劑*、有效的產(chǎn)品，通過非臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)方式來對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用*性及有效性進(jìn)行有效評估，充分利用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在不降低標(biāo)準(zhǔn)和要求的前提下，有助于節(jié)約醫(yī)院、企業(yè)、審評機(jī)構(gòu)三方資源，更好的優(yōu)化資源配置。對于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，法規(guī)要求臨床試驗(yàn)必須在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展，這種要求凸顯了審評機(jī)構(gòu)評估產(chǎn)品臨床應(yīng)用的*性和有效性更為嚴(yán)格，嚴(yán)謹(jǐn)，規(guī)范。此外新《辦法》還規(guī)定開展體外診斷試劑臨床的備案要求，應(yīng)當(dāng)向申請人所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案。

4  關(guān)于體系核查后置

新《辦法》中提出境內(nèi)申請人注冊申請前不需要申請?bào)w系核查，而是在技術(shù)審評過程中，由食品藥品監(jiān)督管理部門組織對申請人進(jìn)行與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系核查。體系核查啟動由注冊申請人變動為食品藥品監(jiān)督管理部門，二、三類產(chǎn)品的核查，由國家局技術(shù)審評機(jī)構(gòu)通知相應(yīng)的省局開展體系核查，必要時(shí)參與核查，且須在30個(gè)工作日內(nèi)完成。這有助于技術(shù)審評人員對產(chǎn)品的理解和整體把握，從企業(yè)而言，有利于發(fā)揮質(zhì)量管理體系在企業(yè)經(jīng)營過程中的樞紐作用，落到實(shí)處，而不僅僅是一道擺設(shè)，從而使產(chǎn)品的立項(xiàng)、研發(fā)、生產(chǎn)均在有效合理規(guī)范化質(zhì)量管理體系下運(yùn)行，持續(xù)符合法定要求，保障產(chǎn)品的*性和有效性。

5  審評過程資料補(bǔ)充時(shí)間延長為1年

新《辦法》中提出，技術(shù)審評過程中需要申請人補(bǔ)正資料的，申請人應(yīng)當(dāng)在1年內(nèi)按照補(bǔ)正通知的要求一次提供補(bǔ)充資料，即資料補(bǔ)充時(shí)間由60個(gè)工作日延長為1年，且僅有一次補(bǔ)充機(jī)會。如果注冊申請人未能在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)按照要求補(bǔ)充資料或者補(bǔ)充資料仍不符合要求的，則予以退審。補(bǔ)充資料時(shí)間的延長，提高了企業(yè)產(chǎn)品注冊的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本，會極大延緩注冊拿證的時(shí)間。同時(shí)迫使企業(yè)提高注冊申報(bào)資料的質(zhì)量，同時(shí)倒逼企業(yè)優(yōu)化篩選注冊產(chǎn)品品種以及科學(xué)、合理制定注冊工作計(jì)劃，同時(shí)也會促使產(chǎn)品注冊經(jīng)驗(yàn)不豐富的中小型企業(yè)尋求專業(yè)醫(yī)療器械咨詢公司進(jìn)行業(yè)務(wù)注冊業(yè)務(wù)合作。

6  關(guān)于延續(xù)注冊與變更

新《辦法》中“延續(xù)注冊”代替了之前的“重新注冊”，更加準(zhǔn)確地反映出產(chǎn)品的延續(xù)性。同時(shí)延續(xù)注冊申請必須在注冊證有效期屆滿前6個(gè)月前提交，而不是有效期屆滿前6個(gè)月內(nèi)，逾期不予延續(xù)。延續(xù)注冊不涉及到產(chǎn)品變化，若有變化，則按變更注冊辦理。如果不符合延續(xù)和變更的要求，則一律按新產(chǎn)品*注冊。食品藥品監(jiān)管部門接到延續(xù)注冊申請應(yīng)當(dāng)在注冊證有效期屆滿前做出決定，逾期未作決定的，則視為準(zhǔn)予延續(xù)，此條款確保了產(chǎn)品上市的連續(xù)性和一致性。變更注冊則包括登記事項(xiàng)變更和許可事項(xiàng)變更，相比原《辦法》，境內(nèi)生產(chǎn)地址變更由原來的許可事項(xiàng)變更改為登記事項(xiàng)變更。