來源｜國.家藥品監(jiān)督管理局

近日，國.家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于修訂質(zhì)子泵抑制劑類藥品說明書的公告》（2022年第18號(hào)），旨在進(jìn)一步保障公眾用藥**。

《公告》稱，根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥**，國.家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)質(zhì)子泵抑制劑類藥品（包括奧美拉唑口服單方制劑、奧美拉唑注射劑、注射用艾司奧美拉唑鈉、泮托拉唑口服制劑、泮托拉唑注射劑、蘭索拉唑口服制劑和注射劑、雷貝拉唑口服制劑、注射用雷貝拉唑鈉、艾普拉唑腸溶片、注射用艾普拉唑鈉）說明書的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂。

一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照質(zhì)子泵抑制劑類藥品說明書修訂要求（見附件1-6），于2022年5月24日前報(bào)國.家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和**性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

附件：

1.奧美拉唑口服單方制劑說明書修訂要求、奧美拉唑注射劑說明書修訂要求

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奧美拉唑口服單方制劑說明書修訂要求

（包括奧美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶片、奧美拉唑鈉腸溶片、

奧美拉唑鎂腸溶片）

一、【不良反應(yīng)】應(yīng)包含

低鎂血癥（低鎂血癥也可能與低鉀血癥有關(guān);嚴(yán)重低鎂血癥可能導(dǎo)致低鈣血癥）

髖部、腕部或脊柱骨折

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含

1.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

已發(fā)表的觀察性研究表明，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療可能會(huì)增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是住院患者。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷。

2.與氯吡格雷的相互作用

應(yīng)避免本品與氯吡格雷聯(lián)合使用。氯吡格雷是一種前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物抑制血小板聚集。與奧美拉唑等藥物聯(lián)合用藥時(shí)，后者抑制CYP2C19活性，可影響氯吡格雷代謝為活性代謝產(chǎn)物。80mg奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合使用,可降低氯吡格雷的藥理活性，即使兩者相隔12小時(shí)給藥。當(dāng)使用本品時(shí)，應(yīng)考慮使用其他藥物進(jìn)行抗血小板治療（見【藥物相互作用】）。

3.骨折

多項(xiàng)已發(fā)表的觀察性研究表明，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療可能增加骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折（髖骨、腕骨或脊柱）的風(fēng)險(xiǎn)。接受高劑量（定義為每日多次給藥）和長(zhǎng)期（1年或更久）PPI治療的患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加?；颊邞?yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用**低劑量和**短療程的PPI治療。對(duì)于有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)根據(jù)相關(guān)治療指南處理。

4.低鎂血癥

在接受質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療至少3個(gè)月（絕大多數(shù)治療1年后）的患者中，罕見無癥狀和有癥狀的低鎂血癥病例報(bào)告。嚴(yán)重不良事件包括手足抽搐、心律失常和癲癇發(fā)作。對(duì)于大多數(shù)患者，糾正低鎂血癥需補(bǔ)鎂并停用PPI。

預(yù)期需延長(zhǎng)PPI治療或有合并用藥如地高辛或可能導(dǎo)致低鎂血癥的藥物（如利尿劑），需要考慮定期監(jiān)測(cè)血鎂濃度。

三、【藥物相互作用】應(yīng)包含

氯吡格雷：健康受試者中的研究結(jié)果顯示，氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量/75 mg日維持劑量）和奧美拉唑（每日80 mg口服）之間的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的暴露量平均下降46%，并導(dǎo)致血小板聚集的**大抑制作用（ADP誘導(dǎo)）平均下降16%。關(guān)于奧美拉唑和氯吡格雷PK/PD相互作用在重大心血管事件的臨床意義，觀察性研究和臨床研究有不一致的數(shù)據(jù)報(bào)告。應(yīng)避免同時(shí)使用奧美拉唑和氯吡格雷。

四、說明書中應(yīng)刪除以下內(nèi)容或類似內(nèi)容

長(zhǎng)期治療未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

五、其他修訂說明

1.本次修訂包括以下通用名藥：奧美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶片、奧美拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑鎂腸溶片，不包括奧美拉唑碳酸氫鈉制劑。

2.奧美拉唑腸溶膠囊和奧美拉唑鎂腸溶片非處方藥說明書參照上述要求一并修訂。

奧美拉唑注射劑說明書修訂要求

（包括注射用奧美拉唑鈉、注射用奧美拉唑鈉（靜脈滴注））

一、【不良反應(yīng)】應(yīng)包含

低鎂血癥（低鎂血癥也可能與低鉀血癥有關(guān);嚴(yán)重低鎂血癥可能導(dǎo)致低鈣血癥）

髖部、腕部或脊柱骨折

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含

奧美拉唑是一種CYP2C19抑制劑。當(dāng)開始或者停止使用奧美拉唑治療時(shí)，需要考慮到奧美拉唑與通過CYP2C19進(jìn)行代謝的藥物間存在的潛在相互作用。在氯吡格雷和奧美拉唑間已經(jīng)觀察到相互作用（見【藥物相互作用】，這一相互作用的臨床相關(guān)性尚不明確。出于預(yù)防考慮，不建議奧美拉唑和氯吡格雷合并使用。

使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行治療時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)輕微升高，如沙門氏菌和彎曲桿菌感染，在住院患者中，也可能是艱難梭菌感染。

接受質(zhì)子泵抑制劑（PPI）如奧美拉唑的患者有重度低鎂血癥的報(bào)道，這些病人至少接受3個(gè)月以上的治療，其中大多為治療1年的患者。可能會(huì)發(fā)生低鎂血癥的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，諸如衰竭、強(qiáng)直、譫妄、驚厥、頭暈和室性心律失常，但開始時(shí)往往不明顯，容易被忽略。對(duì)于大多數(shù)患者，在補(bǔ)鎂治療和停用PPI后，低鎂血癥改善。

對(duì)于需要接受長(zhǎng)期治療的患者、或者是使用PPI治療的同時(shí)還要接受地高辛或可能會(huì)導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿藥）治療的患者，醫(yī)療專業(yè)人員需要考慮在給予PPI治療之前和治療期間定期監(jiān)測(cè)患者的血鎂濃度。

質(zhì)子泵抑制劑，特別是在使用高劑量和使用時(shí)間＞1年的情況下，可能會(huì)增加髖、腕和脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)，主要是發(fā)生在老年人或存在其他已知風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。觀察研究提示，質(zhì)子泵抑制劑可能會(huì)使骨折風(fēng)險(xiǎn)總體增加10～40%，其中一部分也可能是由于其他風(fēng)險(xiǎn)因素所致。存在骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)按照當(dāng)前的臨床指南接受治療，且服用適量的維生素D和鈣。

三、【藥物相互作用】應(yīng)包含

氯吡格雷：健康受試者中的研究結(jié)果顯示，氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量/75mg日維持劑量）和奧美拉唑（80mg口服日劑量）之間的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝的暴露量平均下降46%，并導(dǎo)致血小板聚集的**大抑制作用（ADP誘導(dǎo)）平均下降16%。在觀察性和臨床研究中，就重大心血管事件而言，這種PK/PD相互作用的臨床意義已有不一致數(shù)據(jù)的報(bào)道。為了預(yù)防起見，不得聯(lián)合使用奧美拉唑和氯吡格雷（見【注意事項(xiàng)】）。

四、其他修訂說明

本次修訂包括以下通用名藥：注射用奧美拉唑鈉、注射用奧美拉唑鈉（靜脈滴注）

2.注射用艾司奧美拉唑鈉說明書修訂要求

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一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含

上市后監(jiān)測(cè)到如下不良反應(yīng)/事件：髖部、腕部或脊柱骨折，低鎂血癥，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。

二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含

1.艾司奧美拉唑是一種CYP2C19抑制劑，當(dāng)開始使用或停用艾司奧美拉唑治療時(shí)，應(yīng)考慮其與其他通過CYP2C19代謝的藥物之間的潛在相互作用。曾觀察到氯吡格雷與艾司奧美拉唑之間的相互作用（見【藥物相互作用】），這一相互作用的臨床相關(guān)性尚不明確。作為預(yù)防，不建議艾司奧美拉唑與氯吡格雷合并使用。

2.在接受至少3個(gè)月以及絕大多數(shù)在接受一年P(guān)PI（如艾司奧美拉唑）治療的患者中，有重度低鎂血癥病例報(bào)道?？赡軙?huì)出現(xiàn)低鎂血癥的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，如疲乏、手足抽搐、譫妄、驚厥、頭暈以及室性心律失常，但開始時(shí)往往是隱秘的，從而被忽略。在大多數(shù)患者中，在補(bǔ)鎂治療以及停用PPI后，低鎂血癥改善。預(yù)期需延長(zhǎng)PPI治療或合并用藥如地高辛或能導(dǎo)致低鎂血癥（如利尿劑）的藥物，醫(yī)學(xué)專業(yè)人士可考慮在開始PPI治療前及定期監(jiān)測(cè)血鎂濃度。

3.質(zhì)子泵抑制劑，尤其是使用高劑量及長(zhǎng)期用藥時(shí)（>1年），可能會(huì)增加髖部、腕部和脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)，主要在老年人群或存在其他已知風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。觀察性研究提示，質(zhì)子泵抑制劑可使骨折總體風(fēng)險(xiǎn)增加10～40%。其中一部分也可能是由于其他風(fēng)險(xiǎn)因素所致。對(duì)有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)根據(jù)當(dāng)前臨床指南接受治療，并服用適量的維生素D和鈣劑。

4.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉已發(fā)表的觀察性研究表明，PPI治療可能會(huì)增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是住院患者。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷?；颊邞?yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用**低劑量和**短療程的PPI治療。

三、【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)包含

健康受試者中的研究結(jié)果顯示，氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量/75mg日維持劑量）和艾司奧美拉唑（40mg口服日劑量）之間會(huì)發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的暴露量平均下降40%，**終導(dǎo)致血小板聚集的**大抑制作用（ADP誘導(dǎo)）平均下降14%。在健康受試者研究中，使用氯吡格雷與艾司奧美拉唑20mg+阿司匹林（ASA） 81mg的固定劑量聯(lián)合給藥與使用氯吡格雷單獨(dú)給藥相比，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的暴露量下降幾乎40%。但是，氯吡格雷組和氯吡格雷+復(fù)方制劑（艾司奧美拉唑+ASA）組中受試者的血小板聚集**大抑制水平（ADP誘導(dǎo)）相同。在觀察研究和臨床研究中，均報(bào)告艾司奧美拉唑的PK/PD相互作用所產(chǎn)生的重大心血管事件導(dǎo)致與臨床效果不一致的數(shù)據(jù)。因此在注意事項(xiàng)中，提出不鼓勵(lì)與氯吡格雷同時(shí)使用。

3.劑說明書修訂要求、泮托拉唑注射劑說明書修訂要求

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泮托拉唑口服制劑說明書修訂要求

（包括泮托拉唑鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊）

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含

髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折

低鎂血癥

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含

1.骨折

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療可能輕度增加髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在接受高劑量和長(zhǎng)期用藥（>1年）時(shí)，主要發(fā)生在老年患者或有其它已知危險(xiǎn)因素的患者中。觀察性研究顯示，PPI可能使骨折的總體風(fēng)險(xiǎn)增加10–40%。其中部分風(fēng)險(xiǎn)增加也可能是由其它風(fēng)險(xiǎn)因素所致。有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)按照當(dāng)前的臨床指南接受治療，并應(yīng)攝入足量的維生素D和鈣。

2.低鎂血癥

在使用PPI如泮托拉唑治療的患者中曾有重度低鎂血癥的罕見報(bào)道，這些病人至少接受3個(gè)月以上的治療，其中大多為治療1年的患者?？赡軙?huì)發(fā)生低鎂血癥的嚴(yán)重臨床癥狀，如疲勞、手足抽搐、精神錯(cuò)亂、抽搐、頭暈和室性心律失常，但上述癥狀可能隱匿性出現(xiàn)從而被忽略。多數(shù)患者的低鎂血癥在補(bǔ)鎂和停用PPI后改善。

對(duì)于需要接受長(zhǎng)期治療的患者、或者聯(lián)合使用PPI和地高辛或可致低鎂血癥藥物（如利尿劑）聯(lián)用的患者，醫(yī)師應(yīng)考慮在開始使用PPI時(shí)及治療期間定期監(jiān)測(cè)血鎂水平。

3.細(xì)菌引起的胃腸道感染

使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行治療時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌引起的胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)輕微升高，如沙門氏菌、彎曲桿菌或艱難梭菌感染。

4.氯吡格雷部分由CYP2C19代謝成其活性代謝物。在一項(xiàng)交叉臨床研究中，60位健康受試者給予氯吡格雷（負(fù)荷劑量為300mg，隨后75mg/天）并使用泮托拉唑（80mg，與氯吡格雷同時(shí)給藥），連續(xù)5天。第五天時(shí)，將氯吡格雷與泮托拉唑合用時(shí)與單獨(dú)使用氯吡格雷進(jìn)行比較，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的平均曲線下面積減少約14%（幾何平均比率為86%，90%置信區(qū)間時(shí)為79%至93%）。藥效學(xué)參數(shù)的測(cè)量表明了抑制血小板聚集的改變（由5微摩爾ADP誘導(dǎo)）與氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的變化相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。

5.在健康受試者中，泮托拉唑和氯吡格雷同時(shí)使用，對(duì)氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物或氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板抑制無明顯臨床影響，當(dāng)使用允許劑量的泮托拉唑時(shí)，也不必調(diào)整氯吡格雷劑量。

泮托拉唑注射劑說明書修訂要求

（包括注射用泮托拉唑鈉）

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含

髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折

低鎂血癥

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含

1.骨折

若干個(gè)已發(fā)表的臨床觀察研究表明質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療可能使與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是接受高劑量，即每天多次給藥和長(zhǎng)期PPI治療（一年或一年以上）的患者。患者應(yīng)使用適于治療情況的**低劑量和**短的PPI療程進(jìn)行治療。若患者有骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)按照已確立的治療原則處理。

2.低鎂血癥

使用PPI至少3個(gè)月的患者，有發(fā)生有癥狀和無癥狀低鎂血癥的罕見病例報(bào)告，多數(shù)病例在使用1年后報(bào)告。嚴(yán)重不良事件包括手足抽搐、心律失常和癲癇發(fā)作。治療多數(shù)患者的低鎂血癥，需要鎂制劑，并停止使用PPI。

長(zhǎng)期PPI治療，或PPI與地高辛或可致低鎂血癥藥物（如利尿劑）聯(lián)用的患者，醫(yī)師應(yīng)考慮在開始使用PPI時(shí)及定期監(jiān)測(cè)血鎂水平。

3.艱難梭菌

PPI治療可能增加艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

4.氯吡格雷部分由CYP2C19代謝成其活性代謝物。在一項(xiàng)交叉臨床研究中，60位健康受試者給予氯吡格雷（負(fù)荷劑量為300mg，隨后75mg/天）并使用泮托拉唑（80mg，與氯吡格雷同時(shí)給藥），連續(xù)5天。第五天時(shí)，將氯吡格雷與泮托拉唑合用時(shí)與單獨(dú)使用氯吡格雷進(jìn)行比較，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的平均曲線下面積減少約14%（幾何平均比率為86%，90%置信區(qū)間時(shí)為79%至93%）。藥效學(xué)參數(shù)的測(cè)量表明了抑制血小板聚集的改變（由5微摩爾ADP誘導(dǎo)）與氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的變化相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。

5.在健康受試者中，泮托拉唑和氯吡格雷同時(shí)使用，對(duì)氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物或氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板抑制無明顯臨床影響，當(dāng)使用允許劑量的泮托拉唑時(shí)，也不必調(diào)整氯吡格雷劑量。

4.蘭索拉唑口服制劑和注射劑說明書修訂要求

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蘭索拉唑口服制劑和注射劑說明書修訂要求

（包括蘭索拉唑口崩片、蘭索拉唑片、蘭索拉唑腸溶片、

蘭索拉唑腸溶膠囊、蘭索拉唑膠囊、注射用蘭索拉唑）

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包含

蘭索拉唑制劑上市后還監(jiān)測(cè)到如下不良反應(yīng)/事件（發(fā)生頻率未知）：低鎂血癥、骨折、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。

二、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包含

1．骨折：一些已經(jīng)公布的研究報(bào)告表明：質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療可能使髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)及脊椎的骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性增加。質(zhì)子泵抑制劑高劑量、長(zhǎng)期治療（一年或更長(zhǎng)時(shí)間）的患者骨折的危險(xiǎn)性增加。患者應(yīng)該使用**低劑量、**短期限的質(zhì)子泵抑制劑治療。有骨質(zhì)疏松性骨折危險(xiǎn)性的患者應(yīng)該根據(jù)相關(guān)治療指南處理。

2.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉：已發(fā)表的觀察性研究表明，PPI治療可能會(huì)增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是住院患者。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷?；颊邞?yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用**低劑量和**短療程的PPI治療。

3.低鎂血癥：接受PPI治療至少３個(gè)月的患者中出現(xiàn)有或無癥狀的低鎂血癥罕見病例報(bào)告，大多數(shù)癥狀出現(xiàn)于治療一年后。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括手足抽搐、心律不齊以及癲癇發(fā)作。大多數(shù)患者治療低鎂血癥需要鎂替代治療以及停用質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)于預(yù)期需延長(zhǎng)治療的患者或合并使用質(zhì)子泵抑制劑和地高辛或可導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，應(yīng)考慮在質(zhì)子泵抑制劑治療前定期檢測(cè)血鎂濃度。

4.健康受試者同時(shí)服用蘭索拉唑與氯吡格雷，對(duì)氯吡格雷活性代謝物的暴露量或氯吡格雷引起的血小板抑制無臨床顯著影響。氯吡格雷與批準(zhǔn)劑量的蘭索拉唑合并給藥時(shí)，無需調(diào)整前者的劑量。

氯吡格雷經(jīng)CYP2C19部分代謝為其活性代謝物。在一項(xiàng)研究中，40位CYP2C19代謝較強(qiáng)的健康受試者接受了氯吡格雷75mg每日一次給藥，或與蘭索拉唑30mg合用，連續(xù)給藥九天。將氯吡格雷與蘭索拉唑合用時(shí)，與單獨(dú)使用氯吡格雷相比，氯吡格雷活性代謝物的平均曲線下面積減少約14%（幾何平均比值為86%，90%CI：80%-92%）。藥效學(xué)參數(shù)的測(cè)量表明，血小板聚集抑制（由5微摩爾ADP誘導(dǎo)）的變化與氯吡格雷活性代謝物的變化有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）

5.雷貝拉唑口服制劑說明書修訂要求、注射用雷貝拉唑鈉說明書修訂要求

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雷貝拉唑口服制劑說明書修訂要求

（包括雷貝拉唑鈉腸溶片、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊）

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)下應(yīng)包括“上市后監(jiān)測(cè)到骨折、低鎂血癥、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)生率不詳”等描述。

二、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.低鎂血癥

在治療少于3個(gè)月的患者中，有癥狀和無癥狀的低鎂血癥都鮮有報(bào)道，多數(shù)低鎂血癥病例出現(xiàn)在質(zhì)子泵抑制劑治療長(zhǎng)達(dá)1年的患者中。低鎂血癥嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為手足搐搦、驚厥、心律失常等癥狀。因此對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，尤其是同時(shí)使用地高辛或其他可致低鎂血癥的藥物時(shí)，應(yīng)考慮在治療前監(jiān)測(cè)血鎂水平，并在治療過程中定期監(jiān)測(cè)。

2.骨折

一些國外的觀察性研究表明質(zhì)子泵抑制劑治療可能與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。接受了高劑量及長(zhǎng)期（一年或更長(zhǎng)時(shí)間）藥物治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

3.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

在國外的主要以住院患者為對(duì)象的多個(gè)觀察研究中，有報(bào)告稱接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者因艱難梭菌導(dǎo)致出現(xiàn)胃腸感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4.雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)用

在一項(xiàng)健康受試者（n=36）中開展的研究表明,雷貝拉唑和氯吡格雷聯(lián)用可使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的平均 AUC 降低約 12%（平均 AUC 比率為 88%，90%CI 為 81.7%-95.5%）。同時(shí)，有研究表明雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)對(duì)氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物暴露量或氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板抑制無明顯臨床影響，當(dāng)使用允許劑量的雷貝拉唑合用時(shí)，也不必調(diào)整氯吡格雷劑量。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）

注射用雷貝拉唑鈉說明書修訂要求

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)下須包括“上市后監(jiān)測(cè)到骨折、低鎂血癥、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)生率不詳”等描述。

二、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.低鎂血癥

在治療少于3個(gè)月的患者中，有癥狀和無癥狀的低鎂血癥都鮮有報(bào)道，多數(shù)低鎂血癥病例出現(xiàn)在質(zhì)子泵抑制劑治療長(zhǎng)達(dá)1年的患者中。低鎂血癥嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為手足搐搦、驚厥、心律失常等癥狀。因此對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，尤其是同時(shí)使用地高辛或其他可致低鎂血癥的藥物時(shí)，應(yīng)考慮在治療前監(jiān)測(cè)血鎂水平，并在治療過程中定期監(jiān)測(cè)。

2.骨折

一些已公布的成人研究結(jié)果表明，PPI的治療與髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱的骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。接受高劑量即每日多次給藥、長(zhǎng)期PPI治療（一年或更長(zhǎng)的時(shí)間）的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。在適當(dāng)條件下患者應(yīng)該使用**低劑量和**短療程的PPI治療。

3.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

已公布的研究表明，如雷貝拉唑的PPI治療可能增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。

4.雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)用

在一項(xiàng)健康受試者（n=36）中開展的研究表明,雷貝拉唑和氯吡格雷聯(lián)用可使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的平均 AUC 降低約 12%（平均 AUC 比率為 88%，90%CI 為 81.7%-95.5%）。同時(shí)，有研究表明雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)對(duì)氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物暴露量或氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板抑制無明顯臨床影響，當(dāng)使用允許劑量的雷貝拉唑合用時(shí)，也不必調(diào)整氯吡格雷劑量。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）

6.艾普拉唑腸溶片說明書修訂要求、注射用艾普拉唑鈉說明書修訂要求

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艾普拉唑腸溶片說明書修訂要求

【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包括以下內(nèi)容：

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

已發(fā)表的觀察性研究表明，PPI治療可能會(huì)增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是住院患者。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）

注射用艾普拉唑鈉說明書修訂要求

【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

已發(fā)表的觀察性研究表明，PPI治療可能會(huì)增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是住院患者。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷。

2.骨折

多項(xiàng)已發(fā)表的觀察性研究表明，PPI治療可能增加骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折（髖骨、腕骨或脊柱）的風(fēng)險(xiǎn)。接受高劑量（定義為每日多次給藥）和長(zhǎng)期（1年或更久）PPI治療的患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加?；颊邞?yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用**低劑量和**短療程的PPI治療。對(duì)于有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)根據(jù)相關(guān)治療指南處理。

3.低鎂血癥

在接受PPI治療至少3個(gè)月（絕大多數(shù)治療1年后）的患者中，罕見無癥狀和有癥狀的低鎂血癥病例報(bào)告。嚴(yán)重不良事件包括手足抽搐，心律失常和癲癇發(fā)作。對(duì)于大多數(shù)患者，糾正低鎂血癥需補(bǔ)鎂并停用PPI。

預(yù)期需延長(zhǎng)PPI治療或有合并用藥如地高辛或可能導(dǎo)致低鎂血癥的藥物（如利尿劑），需要考慮定期監(jiān)測(cè)血鎂濃度。

（注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。

END